Farmaci: un nuovo approccio per degradare le proteine

Concentrandosi sulla degradazione delle proteine ​​per produrre farmaci con un campo d'azione più ampio, i ricercatori sono riusciti a identificare i geni che determinano l'efficacia di questi "degradatori".

Tutti lo sanno, la scienza ha i suoi limiti. Attualmente, i farmaci possono colpire solo determinati recettori proteici. Possono raggiungere solo il 20% dei meccanismi biologici per curare le malattie. Di conseguenza, molti ricercatori stanno lavorando per cercare di sviluppare nuovi trattamenti con campi d'azione più ampi. Da diversi anni osservano il degrado proteico mirato. Pertanto, alla fine, i nuovi farmaci potrebbero indurre la naturale attivazione della degradazione delle proteine ​​problematiche in relazione all'inibizione di specifici recettori. Oggi, secondo uno studio pubblicato il 22 agosto sulla rivista Cellula molecolare, i ricercatori sono riusciti a identificare i geni che determinano l'efficacia dei degradatori proteici.

Secondo gli scienziati, piccole molecole chiamate "degradanti" saranno in grado di portare alla degradazione delle proteine ​​reindirizzando alcuni enzimi chiamati ligasi delle nostre proteine ​​regolatrici a ciò che deve essere eliminato.

"Abbiamo selezionato un insieme rappresentativo di cinque agenti di degradazione, che deviano diverse ligasi per degradare le proteine ​​di interesse clinico." Quando queste proteine ​​vengono interrotte, le ligasi perdono la capacità di assemblare e disassemblare in modo flessibile in risposta Al contrario, iniziano l'autoetichettatura nell'ambito di un processo chiamato Degradazione automatica e, di conseguenza, i farmaci di degradazione testati non riescono a destabilizzare le loro proteine ​​bersaglio e sono inefficaci nel bloccare la proteina. crescita delle cellule tumorali ", afferma Martin Jaeger, dottorando e co-autore principale dello studio.

Distruggi le proteine ​​danneggiate

Questa teoria suggerisce che si potrebbero, usando determinate molecole, attivare artificialmente il sistema che la cellula utilizza per cercare e distruggere le proteine ​​danneggiate, come nel caso dell'immunoterapia.

Questo è il primo studio a dissezionare completamente i determinanti cellulari di piccoli degradatori molecolari meccanicamente diversi. Secondo i ricercatori, una migliore comprensione dei meccanismi di resistenza delle cellule a questi "degradatori" potrebbe consentire di superarli. Ciò potrebbe essere fatto in particolare grazie ai progressi nella genetica funzionale, come le forbici CRISPR, e nella proteomica quantitativa (lo studio di tutte le proteine ​​di un dato campione biologico).

"Ora che i degradatori entrano nella clinica, capire i potenziali meccanismi di resistenza può dirci come superarli, le reti genetiche modulatrici che abbiamo identificato possono servire da biomarcatori per supportare la stratificazione dei pazienti, ma anche per imparare molto sugli aspetti fondamentali della regolazione e sulla dinamica dei meccanismi di degradazione delle proteine ​​", concludono i ricercatori.

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