Distrofia muscolare di Duchenne: un vecchio antidiabetico orale aiuta a proteggere i muscoli

I topi con distrofia muscolare di Duchenne hanno recuperato più del 20% della forza muscolare grazie a un farmaco antidiabetico orale tradizionale, la metformina.

I topi con distrofia muscolare di Duchenne e trattati per tre settimane con Metformina, un vecchio antidiabetico orale, vedono migliorare la qualità dei loro muscoli, con un aumento della forza muscolare.

Questo risultato si ottiene bloccando il processo patologico di progressiva sostituzione delle fibre muscolari con il tessuto cicatriziale, un fenomeno caratteristico di questa malattia. Infatti, la metformina è anche un attivatore farmacologico di AMPK, una molecola che regola il processo infiammatorio innescato da alcuni globuli bianchi nella malattia: macrofagi pro-infiammatori.

La distruzione delle fibre muscolari e la formazione di tessuto cicatriziale fibroso sono diminuite rispettivamente del -56% e -23%, e in particolare la rigenerazione delle fibre muscolari aumenterebbe del 38%. Alla fine del trattamento, la forza misurata ai muscoli che circondano la tibia di questi animali aumenterebbe di oltre il 20%. Questi risultati, dal lavoro dell'Inserm Unit 1217 del NeuroMyoGene Institute, all'università Claude Bernard Lyon 1, sono pubblicati sulla rivista Cell Reports.

Miopatia genetica

Miopatie degenerative come la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) sono attualmente incurabili e bene, terapie cellulari e genetiche in fase di sviluppo. Queste distrofie muscolari di origine genetica sono caratterizzate da lesioni ripetute delle fibre muscolari, lesioni che innescano cicli di rigenerazione permanenti, associati a infiammazione cronica.

Questo processo di lesione-infiammazione-cicatrice porta a lungo termine alla scomparsa delle fibre muscolari che vengono progressivamente sostituite dalla fibrosi, vale a dire un aumento anormale del tessuto cicatriziale non funzionale (fibre di collagene). I meccanismi della fibrogenesi sono tuttavia ancora poco compresi in questo contesto.

Blocca i macrofagi pro-infiammatori

In questo nuovo studio, i ricercatori mostrano che la fibrosi nei muscoli dei pazienti e dei topi con distrofia muscolare di Duchenne è associata alla presenza di specifiche cellule immunitarie (alcuni globuli bianchi), i "macrofagi pro-infiammatori". Questi macrofagi sovraesprimono una proteina necessaria per la secrezione di un fattore di crescita (TGFβ), la principale causa di fibrosi: una volta rilasciato e attivato nell'ambiente cellulare, TGFβ stimola la produzione di collagene da parte dei fibroblasti.

Questa eccessiva formazione di tessuto fibroso può tuttavia essere limitata dall'attivazione di un regolatore normalmente presente nei macrofagi, AMP chinasi (AMPK), che ne riduce lo stato pro-infiammatorio. L'attivazione di AMPK, diminuendo l'espressione della proteina necessaria per la secrezione di TGFβ, limita quindi la fibrosi. Tuttavia, la metformina, un vecchio antidiabetico orale comunemente usato nel diabete di tipo 2, è un attivatore farmacologico dell'AMPK.

Convalida nel mouse

I topi trattati per tre settimane con Metformina, hanno la loro AMPK stimolata, l'infiammazione e la formazione della regressione della fibrosi e la qualità dei loro muscoli migliora, con un aumento della forza muscolare. Il processo infiammatorio nei muscoli sembra identico nei topi e negli uomini, ma la metformina è un farmaco molto facilmente disponibile già utilizzato negli uomini, nel diabete di tipo 2.

I ricercatori si stanno ora concentrando sulla dissezione della grande eterogeneità delle popolazioni di macrofagi in questa malattia muscolare, al fine di identificare le "cattive" sottopopolazioni pro-fibrotiche delle "buone" sottopopolazioni riparative che aiutano a rigenerazione muscolare.

Promesse e lavoro

Questo lavoro dimostra che gli approcci farmacologici mirati all'infiammazione e alla fibrosi risultante potrebbero essere considerati nell'uomo per migliorare le condizioni muscolari nella distrofia muscolare di Duchenne.

La metformina è già disponibile perché è ampiamente usata nel diabete di tipo 2, ma non è ancora tempo di prescriverla nella distrofia muscolare di Duchenne. C'è ancora del lavoro da fare e in particolare è necessario determinare la dose utile in questa distrofia muscolare e sapere quando il suo uso è di maggiore interesse nel contesto delle terapie cellulari o geniche.

I ricercatori raccomandano di usarlo alla fine per ridurre lo stato infiammatorio dei muscoli dei pazienti, per aumentare l'efficacia delle terapie cellulari o genetiche, che da sole cureranno i pazienti.